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納米藥物晶體：化療/熱療聯(lián)合抗腫瘤治療新策略
10-羥基喜樹堿（10-HCPT）是一種近來(lái)頗受關(guān)注的廣譜抗癌藥，但是較差的水溶性卻給其臨床給藥帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。針對(duì)這個(gè)問題，科研工作者開發(fā)了許多納米藥物遞送體系，包括聚合物納米顆粒、微乳液、脂質(zhì)體及膠束等。這些藥物遞送體系確實(shí)能提高藥物在水中的溶解度，同時(shí)通過腫瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng)（Enhanced Permeability and Retention effect，EPR）效應(yīng)可以增加藥物在腫瘤部位的聚集，而且通過進(jìn)一步的功能化還可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤部位的主動(dòng)靶向。但是這些藥物遞送體系也存在一些問題：（1）10-HCPT大多以分子形式裝載于納米材料中，因此普遍存在載藥率低的問題；（2）納米載體為了延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間，增強(qiáng)靶向性等需要進(jìn)行化學(xué)修飾，使得制備過程復(fù)雜繁瑣，不利于放大；（3）納米載體多為無(wú)機(jī)或人工合成材料，因此在體內(nèi)降解速度慢，有時(shí)存在一定程度的安全隱患。
近年來(lái)，將10-HCPT藥物轉(zhuǎn)化為納米藥物晶體的劑型策略受到了越來(lái)越多的關(guān)注。由于10-HCPT分子在納米晶體中占主導(dǎo)成分，因此納米晶體具有較高的載藥率（一般大于50%）。但是這些傳統(tǒng)10-HCPT納米藥物晶體仍存在一些問題：（1）制備納米藥物晶體多采用高壓均質(zhì)及超聲等儀器，高能量在降低顆粒尺寸的同時(shí)還有可能對(duì)藥物分子造成破壞；（2）隨著晶體粒徑的減小，其比表面積增加，表面自由能增大，為了降低結(jié)構(gòu)的表面自由能，晶體顆粒趨向于相互聚集，有堵塞血管的風(fēng)險(xiǎn)，因此需加入大量的乳化劑，這可能引發(fā)一些毒副作用；（3）由于納米晶體表面缺少活性基團(tuán)，因此很難進(jìn)行功能化修飾，導(dǎo)致它很難與其他療法進(jìn)行聯(lián)合治療。
受到臨床上10-HCPT經(jīng)過靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后容易與血清蛋白結(jié)合這一特性的啟發(fā)，中國(guó)科學(xué)院過程工程研究所生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室馬光輝研究員團(tuán)隊(duì)提出在10-HCPT的堿性體系中引入血清白蛋白，將其作為軟模板，在羧酸鹽形式10-HCPT向內(nèi)酯環(huán)形式10-HCPT轉(zhuǎn)化的過程中調(diào)節(jié)10-HCPT晶體的緩慢生長(zhǎng)，進(jìn)而得到粒徑很小的10-HCPT納米晶體。以此為基礎(chǔ)，該課題組首先制備了平均粒徑約為200 nm的10-HCPT納米晶體，隨后利用納米晶體上的血清白蛋白與光敏劑吲哚菁綠之間的分子間作用力，在納米晶體表面吸附上吲哚菁綠；并在此基礎(chǔ)上，通過物理擠壓的方式，獲得了包覆腫瘤細(xì)胞膜且裝載吲哚菁綠的仿生10-HCPT納米晶體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所構(gòu)建的仿生10-HCPT納米晶體借助表面包覆的腫瘤細(xì)胞膜，在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，腫瘤的同源靶向能力明顯增強(qiáng)，并且在激光照射下，其中的吲哚菁綠能夠產(chǎn)生高熱效應(yīng)，促進(jìn)納米晶體中10-HCPT分子的快速釋放，進(jìn)而在高熱效應(yīng)和化療藥物的綜合作用下展現(xiàn)了理想的抗腫瘤及抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果。
此項(xiàng)研究聯(lián)合化療和熱療用于抗腫瘤治療，為喜樹堿類藥物在腫瘤內(nèi)高效發(fā)揮作用提供了新的策略，相關(guān)論文在線發(fā)表在Small(DOI:10.1002/smll.201805544)上，并被編輯推薦為封面文章。博士生張莉君為本文第一作者，魏煒研究員和馬光輝研究員為通訊作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)的支持。
