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北京大學(xué)分子所何愛彬、李川昀團(tuán)隊(duì)揭示心肌細(xì)胞核小體更新機(jī)制
2019年5月20日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所，北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心何愛彬研究員課題組，與分子所李川昀研究員課題組合作，在Circulation Research在線發(fā)表題為“Replication-independent histone turnover underlines the epigenetic homeostasis in adult heart”的研究成果。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與不增殖成體心肌細(xì)胞的較長壽命相比，復(fù)制非依賴型的核小體更新較快；該機(jī)制可控制調(diào)控區(qū)域的組蛋白乙酰化修飾水平，對(duì)心臟功能穩(wěn)態(tài)具有重要作用。這一成果為理解心臟中的表觀遺傳調(diào)控及心臟疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)。
EED調(diào)控復(fù)制非依賴型組蛋白更新速率的模式圖
在真核生物中，DNA纏繞在組蛋白八聚體上形成核小體。但核小體與DNA的結(jié)合并非一成不變，而會(huì)經(jīng)歷動(dòng)態(tài)的組裝和解聚過程（核小體/組蛋白更新），這一過程可以為調(diào)控因子提供接近并結(jié)合DNA的機(jī)會(huì)。DNA的復(fù)制伴隨著具有特定修飾的組蛋白的解聚和組裝，其中包含新合成的組蛋白修飾準(zhǔn)確復(fù)制到子代細(xì)胞。因此之前研究組蛋白更新對(duì)表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控必定會(huì)受到DNA復(fù)制伴隨的被動(dòng)組蛋白稀釋（passive dilution of histone marks）的干擾。
課題組巧妙地選用幾乎不增殖的小鼠成體心肌細(xì)胞作為研究對(duì)象，運(yùn)用H2B-GFP脈沖追蹤實(shí)驗(yàn)，對(duì)復(fù)制非依賴型組蛋白更新的功能及調(diào)控機(jī)制進(jìn)行探究。此方法在避免了DNA復(fù)制影響的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了在體、全基因組水平的組蛋白更新研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞中組蛋白快速更新區(qū)域富集了活躍轉(zhuǎn)錄的基因及順式調(diào)控元件。他們進(jìn)一步以增強(qiáng)子為研究對(duì)象，該研究闡明了染色質(zhì)修飾因子EED可通過與染色質(zhì)重塑因子BRG1相互作用，調(diào)節(jié)組蛋白更新速率，進(jìn)而改變H3K27ac修飾水平，影響增強(qiáng)子活性。這項(xiàng)研究成果對(duì)于理解哺乳動(dòng)物正常組織中表觀遺傳環(huán)境的維持及動(dòng)態(tài)調(diào)控具有重要意義。
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士生李玉梅、艾珊珊及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生余先紅為論文共同第一作者。何愛彬、李川昀為本文的通訊作者。這項(xiàng)研究獲得科技部干細(xì)胞專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
