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我國科學(xué)家研發(fā)出活體內(nèi)蛋白質(zhì)瞬時(shí)原位激活新技術(shù)
在活細(xì)胞等復(fù)雜的生命體系中原位研究蛋白質(zhì)功能具有重要的科學(xué)意義。以往在活細(xì)胞內(nèi)開展的蛋白質(zhì)原位研究只能在某些特定蛋白家族中應(yīng)用，如何進(jìn)一步發(fā)展廣泛適用于不同類型蛋白家族的原位研究方法一直是困擾眾多生物學(xué)家的科學(xué)難題。
在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“蛋白質(zhì)機(jī)器與生命過程調(diào)控”重點(diǎn)專項(xiàng)“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中蛋白質(zhì)機(jī)器的活細(xì)胞標(biāo)記與在體調(diào)控”項(xiàng)目的支持下，北京大學(xué)陳鵬教授課題組與王初課題組合作，發(fā)展了一種在活體內(nèi)瞬時(shí)激活蛋白質(zhì)的普適性新技術(shù)。他們將計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)篩選與可遺傳編碼的非天然氨基酸技術(shù)有機(jī)結(jié)合，探究并發(fā)展了一種普適性的“鄰近脫籠”新策略。他們通過向蛋白質(zhì)活性中心附近引入一種帶有光保護(hù)基團(tuán)的非天然酪氨酸, 實(shí)現(xiàn)了對(duì)其活性的遠(yuǎn)程干擾和抑制；隨后通過光解離反應(yīng)將保護(hù)基團(tuán)移除，使其活性重新恢復(fù)（圖1）。該方法通過對(duì)蛋白質(zhì)活性中心鄰近殘基位點(diǎn)的脫籠，可在活細(xì)胞及活體動(dòng)物內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)不同類型蛋白質(zhì)的在體、瞬時(shí)、特異性激活。
該團(tuán)隊(duì)利用“鄰近脫籠”新策略，開展了“激酶正交激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控”、“時(shí)間分辨的蛋白質(zhì)組學(xué)分析”和“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創(chuàng)應(yīng)用，展示了這一化學(xué)生物學(xué)新技術(shù)在開展蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)功能研究與調(diào)控中的優(yōu)勢(shì)和特色。
該工作是計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)與化學(xué)生物學(xué)研究有機(jī)結(jié)合的經(jīng)典范例，為今后深入開展蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)修飾和化學(xué)干預(yù)研究提供了有力的工具，在從基礎(chǔ)生物學(xué)研究到蛋白質(zhì)藥物研發(fā)等一系列領(lǐng)域都具有廣闊的應(yīng)用前景。相關(guān)研究成果近期在《自然》雜志上發(fā)表。
圖1. 鄰近脫籠策略示意圖
