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2019年3月Science期刊不得不看的亮點(diǎn)研究
2019年3月31日訊/生物谷BIOON/---2019年3月份即將結(jié)束了，3月份Science期刊又有哪些亮點(diǎn)研究值得學(xué)習(xí)呢？小編對(duì)此進(jìn)行了整理，與各位分享。
1.Science：脂肪細(xì)胞釋放的含脂質(zhì)外泌體竟能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞 doi:10.1126/science.aaw2586; doi:10.1126/science.aaw6765
在一項(xiàng)針對(duì)小鼠的新研究中，來(lái)自美國(guó)哥倫比亞大學(xué)和羅格斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)脂肪組織釋放出一種充滿脂質(zhì)的顆粒，這種顆粒在免疫功能和代謝中起作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“A lipase-independent pathway of lipid release and immune modulation by adipocytes”。論文通訊作者為哥倫比亞大學(xué)瓦格洛斯內(nèi)科與外科醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教授Anthony Ferrante Jr.博士。
圖片來(lái)自CC0 Public Domain。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞不僅釋放出甘油三酯中的脂肪酸成分，它們還釋放出包裝成小顆粒的完整甘油三酯。這些稱為脂肪細(xì)胞外泌體（adipocyte exosome, AdExo）的填充著脂質(zhì)的顆粒被脂肪組織中的巨噬細(xì)胞攝取。巨噬細(xì)胞快速地降解AdExo中的甘油三酯并釋放出 脂肪酸。Ferrante猜測(cè)釋放出的脂肪酸被脂肪細(xì)胞在脂質(zhì)循環(huán)中攝取，從而為脂肪細(xì)胞重新供應(yīng)新的脂質(zhì)。Ferrante指出，“在骨骼中存在一種類(lèi)似的機(jī)制：破骨細(xì)胞（osteoclast）---另一種類(lèi)型的巨噬細(xì)胞---將骨骼降解成鈣和磷酸鹽，用于制造新的骨骼。這種循環(huán) 對(duì)骨骼健康至關(guān)重要。我們?nèi)缃裣胫酪环N類(lèi)似的循環(huán)是否存在于脂肪組織中以維持它的健康。”
此外，這些研究人員發(fā)現(xiàn)AdExo似乎控制著免疫細(xì)胞的發(fā)育。科學(xué)家們對(duì)巨噬細(xì)胞如何產(chǎn)生組織特異性功能沒(méi)有一個(gè)清晰的認(rèn)識(shí)。但是，F(xiàn)errante和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AdExo可能在“教育”免疫細(xì)胞方面發(fā)揮核心作用，誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞發(fā)育成巨噬細(xì)胞，所產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞經(jīng)指導(dǎo) 后消化和循環(huán)利用脂質(zhì)。
2.Science：小分子JNJ4796有望抑制多種流感病毒
doi:10.1126/science.aar6221
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自荷蘭、美國(guó)和比利時(shí)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種模擬廣泛中和抗體行為的小分子。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月8日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice”。在這篇論文中，他們描述了他們對(duì)這種分子的研究以及它在小鼠體內(nèi)抵抗流感方面的作用。
當(dāng)前，流感疫苗的作用機(jī)制是刺激免疫系統(tǒng)，提醒它需要比身體更快地產(chǎn)生抗體，這讓身體幾乎立即開(kāi)始抵抗感染，阻止這種感染變得嚴(yán)重。但是大多數(shù)人都知道，疫苗僅含有一定數(shù)量的被殺死的流感病毒，這意味著那些接種疫苗的人仍然面臨其他流感病毒變異株感染的風(fēng)險(xiǎn)。之前的研究已表明一般的抗流感抗體僅能夠靶向一種流感病毒變異株。但是近期的研究表明，還有其他類(lèi)型的抗體在發(fā)揮作用，它們能夠靶向一種以上的流感病毒變異株，因而被稱為廣泛中和抗體。迄今為止，構(gòu)建觸發(fā)這類(lèi)抗體產(chǎn)生的疫苗的研究工作尚未取得很大成功。但是，它們導(dǎo)致以類(lèi)似方式與流感病毒結(jié)合的蛋白的產(chǎn)生。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了一種模擬這類(lèi)蛋白行為的小分子，不過(guò)它的優(yōu)點(diǎn)是能夠在體內(nèi)存活足夠長(zhǎng)時(shí)間，從而足以找到流感病毒并阻止它。
為了找到這種分子，這些研究人員首先使用一種名為HB80.4的蛋白，這種蛋白經(jīng)證實(shí)能夠與流感病毒結(jié)合，而且對(duì)它的密切研究揭示了它的結(jié)合機(jī)制。他們利用這些信息篩選了50多萬(wàn)個(gè)小分子，旨在一種尋找能夠以同樣方式與流感病毒結(jié)合的小分子。最終，他們找到了一種稱為JNJ4796的小分子。
這些研究人員將這種分子以藥片的形式給予感染了大劑量流感病毒的小鼠，從而對(duì)它進(jìn)行測(cè)試。他們報(bào)道測(cè)試組中沒(méi)有一只小鼠死亡，而對(duì)照組中的一半小鼠死掉了。他們還報(bào)道這種分子能夠中和人類(lèi)支氣管細(xì)胞中的流感病毒。
3.Science：中美科學(xué)家揭示AIBP介導(dǎo)的膽固醇外流調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的命運(yùn)
doi:10.1126/science.aav1749; doi:10.1126/science.aaw7059
在脊椎動(dòng)物中，造血干/祖細(xì)胞（hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC）通過(guò)產(chǎn)生全部的血細(xì)胞譜系來(lái)維持造血輸出。之前的研究已表明血管在發(fā)育期間的HSPC特化中起著至關(guān)重要的作用。在胚胎發(fā)生期間，HSPC由位于背主動(dòng)脈（dorsal aorta, DA）底部的一個(gè)罕見(jiàn)的內(nèi)皮細(xì)胞群體產(chǎn)生。早前的研究已表明作為一種載脂蛋白A-1結(jié)合蛋白（AIBP），蛋白Aibp2（亦稱Yjefn3）調(diào)節(jié)背主動(dòng)脈中的血管生成。作為動(dòng)脈粥樣硬化的一種驅(qū)動(dòng)因素，高膽固醇血癥加快造血干/祖細(xì)胞（hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC）增殖和動(dòng)員。但是將高膽固醇血癥與造血功能相關(guān)聯(lián)在一起的分子決定因素是未知的。
圖片來(lái)自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav1749。
在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院老年病科的柏勇平（Yongping Bai）課題組、美國(guó)休斯敦衛(wèi)理公會(huì)研究所的Longhou Fang團(tuán)隊(duì)和Kaifu Chen團(tuán)隊(duì)報(bào)道作為一種體節(jié)源性促造血信號(hào)分子，AIBP協(xié)調(diào)HSPC在造血內(nèi)皮（hemogenic endothelium）中產(chǎn)生，其中造血內(nèi)皮是一類(lèi)展現(xiàn)出造血潛能的特殊內(nèi)皮。從機(jī)制上講，AIBP調(diào)節(jié)的膽固醇外流激活內(nèi)皮中參與膽固醇生物合成的一種稱為Srebp2的主轉(zhuǎn)錄因子，這接著反式激活Notch和促進(jìn)HSPC產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果于2019年1月31日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“AIBP-mediated cholesterol efflux instructs hematopoietic stem and progenitor cell fate”。
在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員證實(shí)抑制Srebp2會(huì)破壞高膽固醇血癥誘導(dǎo)的HSPC增殖。他們還發(fā)現(xiàn)Srebp2活化和Notch上調(diào)與高膽固醇血癥患者中的HSPC增殖存在關(guān)聯(lián)性。通過(guò)采用多種測(cè)序技術(shù)---全基因組CHIP-seq、RNA-seq和ATAC-seq，他們證實(shí)Srebp2反式調(diào)節(jié)造血功能所必需的Notch通路基因。
4.Science：我國(guó)李亦學(xué)課題組和楊輝課題組揭示胞嘧啶堿基編輯器誘導(dǎo)大量的單位點(diǎn)脫靶突變
doi:10.1126/science.aav9973
基因組編輯在治療由致命性突變引起的遺傳疾病上有很大的潛力。對(duì)基因組編輯的脫靶效應(yīng)進(jìn)行全面分析是驗(yàn)證這種編輯實(shí)用性所必需的。科學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出多種方法來(lái)檢測(cè)全基因組范圍內(nèi)的基因編輯脫靶位點(diǎn)。然而，這些方法并不適用于檢測(cè)體內(nèi)的單核苷酸變異（SNV）。
在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)科學(xué)院的李亦學(xué)（Yixue Li）課題組、楊輝（Hui Yang）課題組和美國(guó)斯坦福大學(xué)的Lars M. Steinmetz課題組開(kāi)發(fā)出一種稱為T(mén)I（genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection, 利用雙細(xì)胞胚胎注射進(jìn)行全基因組脫靶分析）的方法來(lái)評(píng)估三種經(jīng)常使用的基因編輯工具---CRISPR/Cas9、胞嘧啶堿基編輯器3（BE3, rAPOBEC1-nCas9-UGI）、腺嘌呤堿基編輯器7.10（ABE7.10, TadA-TadA*-nCas9）---誘導(dǎo)的脫靶效應(yīng)。簡(jiǎn)言之，這些研究人員將CRISPR/Cas9、BE3或ABE7.10與Cre mRNA一起注射到源自Ai9（CAG-LoxP-Stop-LoxP-tdTomato）小鼠的雙細(xì)胞胚胎的卵裂球中。在胚胎期第14.5天（ED14.5）時(shí)，基于tdTomato的表達(dá)，利用熒光活化細(xì)胞分選方法（FACS）對(duì)經(jīng)過(guò)編輯的卵裂球和未經(jīng)過(guò)編輯的卵裂球的后代細(xì)胞進(jìn)行分選。與此同時(shí)，在ED14.5時(shí)，整個(gè)胚胎也很容易經(jīng)消化后獲得足夠的單細(xì)胞。他們隨后對(duì)tdTomato陽(yáng)性細(xì)胞和tdTomato陰性細(xì)胞單獨(dú)地進(jìn)行全基因組測(cè)序（WGS）。以來(lái)自相同胚胎的tdTomato陰性樣本作為對(duì)照，利用三種算法對(duì)來(lái)自相同胚胎的tdTomato陽(yáng)性樣本中的SNV和indel（insertion or deletion, 插入或刪除）進(jìn)行研究。
在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員包括了12個(gè)組：一個(gè)Cre組（Cre-only, 僅注射Cre）、6個(gè)具有或不具有單向?qū)NA（sgRNA）的Cas9組（Cas9、Cas9-LacZ、Cas9-Pde6b、Cas9-Tyr-A、Cas9-Tyr-B和Cas9-Tyr-C）、三個(gè)具有或不具有sgRNA的BE3組（BE3、BE3-Tyr-C和BE3-Tyr-D）和兩個(gè)具有或不具有sgRNA的ABE組（ABE7.10和ABE7.10-Tyr-E）。首先，他們通過(guò)桑格測(cè)序（Sanger sequencing）在胚胎8細(xì)胞和ED14.5時(shí)驗(yàn)證了他們的方法在胚胎中的在靶效率。為了進(jìn)一步探究在靶效率和潛在的全基因組脫靶效應(yīng)，他們對(duì)來(lái)自ED14.5胚胎的46個(gè)樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序，并證實(shí)Cas9、BE3和ABE7.10在tdTomato陽(yáng)性細(xì)胞中高效地誘導(dǎo)indel和核苷酸替換。
令人吃驚的是，這些研究人員在經(jīng)過(guò)BE3處理的胚胎中，發(fā)現(xiàn)了平均每個(gè)胚胎存在283個(gè)SNV，這一水平至少要比在經(jīng)過(guò)Cre或Cas9處理的胚胎中觀察到的高出20倍。相反之下，在經(jīng)過(guò)ABE7.10處理的胚胎中，平均每個(gè)胚胎存在10個(gè)SNV，這一頻率接近于自發(fā)性突變率。他們進(jìn)一步地將在BE3-only組（即僅注射BE3的組）中鑒定出的脫靶位點(diǎn)與在BE3-Tyr-C組或BE3-Tyr-D組中鑒定出的脫靶位點(diǎn)進(jìn)行了比較，并發(fā)現(xiàn)sgRNA的存在并不誘導(dǎo)顯著高的SNV（P=0.21，Kruskal-Wallis test）。此外，這些變異是在tdTomato陽(yáng)性細(xì)胞而不是在tdTomato陰性細(xì)胞中特異地鑒定出的。
令人關(guān)注的是，在經(jīng)過(guò)BE3編輯的細(xì)胞中鑒定出的90%以上的SNV是G>A或C>T，這一突變偏好并沒(méi)有在經(jīng)過(guò)Cre、Cas9或ABE7.10處理的細(xì)胞中觀察到。這一突變偏好與APOBEC1本身的突變偏好相同，這表明這些突變并不是自發(fā)的而是由BE3編輯誘導(dǎo)的。之前的研究已表明APOBEC家族的幾個(gè)成員（包括APOBEC1）發(fā)揮作用需要單鏈DNA。與此相一致的是，這些研究人員的分析表明由BE3誘導(dǎo)的SNV在轉(zhuǎn)錄區(qū)域中顯著富集，特別是在高度表達(dá)的基因中。有趣的是，這些脫靶位點(diǎn)中的任何一個(gè)并不與經(jīng)過(guò)BE3處理的胚胎中觀察到的相同，而且也不與預(yù)測(cè)的脫靶突變發(fā)生重疊。此外，也并未在脫靶序列和靶序列之間觀察到相似性，然而，預(yù)測(cè)的排名靠前的脫靶位點(diǎn)與BE3的在靶位點(diǎn)存在著較高的序列相似性。因此，BE3引起的脫靶SNV并不依賴于sgRNA并且可能是由APOBEC1過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致的。
在經(jīng)過(guò)BE3處理的胚胎中觀察到的1698個(gè)SNV中，26個(gè)SNV位于外顯子中，其中的14個(gè)導(dǎo)致非同義變化。這些研究人員成功地將通過(guò)PCR擴(kuò)增了其中的20個(gè)SNV并通過(guò)桑格測(cè)序證實(shí)了它們的存在。他們還發(fā)現(xiàn)1個(gè)SNV位于一個(gè)原癌基因中，13個(gè)SNV位于腫瘤抑制基因中，這就讓人對(duì)BE3編輯的致癌風(fēng)險(xiǎn)感到擔(dān)憂。這種風(fēng)險(xiǎn)可能通過(guò)表達(dá)較低數(shù)量的BE3加以降低。然而，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)表達(dá)較低數(shù)量的BE3時(shí)，在靶效率逐漸降低。
令人關(guān)注的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)大量新生突變是由BE3誘導(dǎo)的，這一點(diǎn)在之前的研究中并未報(bào)道過(guò)。一種可能的解釋就是TI研究了源自單個(gè)經(jīng)過(guò)基因編輯的卵裂球的細(xì)胞群體，而之前的研究使用了大量的細(xì)胞群體，在那里，編輯是可變的，而且由于細(xì)胞群體平均化，這會(huì)導(dǎo)致隨機(jī)的脫靶信號(hào)丟失。不同于BE3的是，ABE7.10并不導(dǎo)致SNV數(shù)量增加，這很可能是缺乏TadA的DNA結(jié)合能力。這些堿基編輯器的脫靶效應(yīng)可能通過(guò)降低APOBEC1的DNA結(jié)合能力或者使用不同的胞苷脫氨酶版本來(lái)加以降低。總之，TI可用于研究多種基因編輯工具的脫靶效應(yīng)，而且不受在不同個(gè)體中存在的單核苷酸多態(tài)性（SNP）的干擾。
5.Science：中科院高彩霞課題組發(fā)現(xiàn)胞嘧啶堿基編輯器引發(fā)意想不到的全基因組脫靶突變
doi:10.1126/science.aaw7166
在一項(xiàng)新的研究中，中國(guó)科學(xué)院的高彩霞（Caixia Gao）課題組通過(guò)對(duì)作為一種重要的作物物種的水稻進(jìn)行全基因組測(cè)序?qū)Π奏A基編輯器（BE3和HF1-BE3）和腺嘌呤堿基編輯器（ABE）產(chǎn)生的脫靶突變進(jìn)行全面調(diào)查。他們發(fā)現(xiàn)胞嘧啶堿基編輯器（BE3和HF1-BE3）誘導(dǎo)全基因組脫靶突變。相關(guān)研究結(jié)果于2019年2月28日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice”。
圖片來(lái)自Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences。
在這項(xiàng)新的研究中，高彩霞課題組選擇了三種廣泛使用的堿基編輯器：BE3、高保真BE3（HF1-BE3）和ABE，其中BE3和HF1-BE3屬于胞嘧啶堿基編輯器（CBE）。將靶向11個(gè)基因組位點(diǎn)的總共14個(gè)堿基編輯器構(gòu)造體通過(guò)農(nóng)桿菌轉(zhuǎn)化方法轉(zhuǎn)化到水稻中。他們利用全基因組測(cè)序?qū)τ葿E3、HF1-BE3或ABE編輯的再生T0水稻植物；經(jīng)過(guò)這些堿基編輯器轉(zhuǎn)化但沒(méi)有經(jīng)過(guò)sgRNA轉(zhuǎn)化的水稻植物以及兩個(gè)對(duì)照組水稻植物（即野生型水稻和轉(zhuǎn)基因水稻的無(wú)效分離株）進(jìn)行分析。
這些堿基編輯器組（即BE3組、HF1-BE3組和ABE組）和對(duì)照組在發(fā)現(xiàn)的插入或刪除（insertion or deletion, indel）數(shù)量上沒(méi)有顯著差異。相反之下，BE3組和HF1-BE3組要比ABE組和對(duì)照組具有顯著更多的單核苷酸變異（SNV）。
在這些堿基編輯器組和對(duì)照組中，每株水稻植物的C>T單核苷酸變異（SNV）的平均數(shù)量為：203（BE3）、347（HF1-BE3）、88（ABE）和105（對(duì)照組）。因此，BE3組和HF1-BE3組水稻植物中的C>T單核苷酸變異數(shù)量分別比對(duì)照組水稻植物高94.5％和231.9％。
總而言之，由高彩霞課題組產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表明是BE3和HF1-BE3，而并不是ABE，在水稻中誘導(dǎo)全基因組脫靶突變。這些脫靶突變主要是C>T單核苷酸變異，在轉(zhuǎn)錄的基因區(qū)域中富集，通過(guò)當(dāng)前的計(jì)算機(jī)方法是無(wú)法預(yù)測(cè)的。含有胞嘧啶脫氨酶的堿基轉(zhuǎn)化單元可能是由BE3和HF1-BE3引發(fā)的較高數(shù)量的脫靶單核苷酸變異的原因，因而需要加以優(yōu)化以提高胞嘧啶堿基編輯器（BE3和HF1-BE3）的特異性。
6.Science：神奇！發(fā)現(xiàn)除有性繁殖和無(wú)性繁殖之外的第三種繁殖類(lèi)型
doi:10.1126/science.aau0099
1949年，年輕的生物學(xué)家Victor Nin在其博士論文中描述了生活在土壤中的各種線蟲(chóng)的繁殖。這些線蟲(chóng)包括Mesorhabditis belari，在這種線蟲(chóng)中，少量的雄性線蟲(chóng)是繁殖所必需的，盡管在精子中發(fā)現(xiàn)的遺傳物質(zhì)很少被卵子使用。由此形成的胚胎產(chǎn)生雌性線蟲(chóng)后代， 它是其母本的一個(gè)克隆。
七十年后，這種線蟲(chóng)又引起了人們的興趣。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自法國(guó)、英國(guó)和瑞士的研究人員證實(shí)了Victor Nin的初步觀察結(jié)果，但也指出在9%的情形下，精子中的遺傳物質(zhì)用于受精，所形成的胚胎會(huì)產(chǎn)生雄性后代。雄性線蟲(chóng)隨后僅將它們的基因傳遞給它們的雄 性后代，這就使得Mesorhabditis belari成為一種獨(dú)特的例子：雄性不會(huì)產(chǎn)生遺傳貢獻(xiàn)，相反，它們被視為雌性的簡(jiǎn)單延伸，幫助雌性啟動(dòng)它們的卵子發(fā)育。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月15日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Males as somatic investment in a parthenogenetic nematode”
但是，為什么這會(huì)導(dǎo)致9％而不是2％或20％的雄性后代？通過(guò)使用博弈論，這些研究人員發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生9％的雄性后代是一種穩(wěn)定的進(jìn)化策略，這是因?yàn)檫@個(gè)數(shù)量足以確保產(chǎn)生最多數(shù)量的雌性后代，而不會(huì)在不產(chǎn)生遺傳貢獻(xiàn)的雄性后代產(chǎn)生中浪費(fèi)太多資源。
7.Science：在低氧條件下，染色質(zhì)會(huì)快速地發(fā)生變化
doi:10.1126/science.aau5870; doi:10.1126/science.aaw8373
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)利物浦大學(xué)和鄧迪大學(xué)的研究人員針對(duì)細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)缺氧提出了新見(jiàn)解。他們發(fā)現(xiàn)作為DNA和蛋白的復(fù)合物，染色質(zhì)在低氧條件下快速地發(fā)生變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月15日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Hypoxia induces rapid changes to histone methylation and reprograms chromatin”。論文通訊作者為利物浦大學(xué)的Sonia Rocha教授。
圖片來(lái)自CC0 Public Domain。
氧氣對(duì)人類(lèi)生命至關(guān)重要。重要的是，在從中風(fēng)到癌癥的各種人類(lèi)疾病中都觀察到缺氧。以前的研究主要集中在“缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）”的激活上，HIF是對(duì)可用氧的減少作出反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，并能夠激活數(shù)百個(gè)基因。但是，眾所周知，這些反應(yīng)需要幾個(gè)小時(shí)才能發(fā)起 。
為了研究更快啟動(dòng)的過(guò)程，這些研究人員在人細(xì)胞中尋找了短期缺氧后發(fā)生的特定分子變化。他們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)在低氧條件下快速地發(fā)生變化，而且這些變化是細(xì)胞在數(shù)小時(shí)后對(duì)低氧作出反應(yīng)所必需的。他們接著發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)發(fā)生變化的機(jī)制是通過(guò)抑制一類(lèi)需要氧氣來(lái)激活 的酶（比如KDM5A）實(shí)現(xiàn)的。這些完全出乎意料的發(fā)現(xiàn)首次表明在對(duì)氧氣降低作出反應(yīng)時(shí)，染色質(zhì)的變化先于基因表達(dá)的激活。
8.Science：發(fā)現(xiàn)細(xì)胞感知氧氣新機(jī)制！抗癌藥物迎來(lái)新突破！
doi:10.1126/science.aaw1026; doi:10.1126/science.aaw8373
來(lái)自?shī)W盧大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種過(guò)去未知的體內(nèi)細(xì)胞感受氧氣的機(jī)制，而缺氧對(duì)基因的功能有著重要的直接影響，可以防止細(xì)胞分化。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Science》上，為開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物帶來(lái)了新思路。
這項(xiàng)研究的重點(diǎn)在于一種叫做組蛋白去甲基化酶的酶，它的任務(wù)是調(diào)節(jié)染色體的結(jié)構(gòu)。研究人員發(fā)現(xiàn)缺氧會(huì)導(dǎo)致某些組蛋白去甲基化酶無(wú)法工作，結(jié)果就是細(xì)胞無(wú)法分化。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)新的抗癌藥物有關(guān)，因?yàn)榘┘?xì)胞通常是未分化的，而許多腫瘤中都出現(xiàn)了染色體異 常的現(xiàn)象。
“這是第一次發(fā)現(xiàn)氧氣水平對(duì)組蛋白去甲基化酶有直接的影響。”來(lái)自?shī)W盧大學(xué)的Peppi Karppinen教授說(shuō)道。Karppinen教授表示他們的發(fā)現(xiàn)將改變?nèi)藗儗?duì)機(jī)體感知氧氣方式的認(rèn)知。
9.Science：重大進(jìn)展！自體移植冷凍保存的青春期前睪丸組織可恢復(fù)猴子的生育力
doi:10.1126/science.aav2914; doi:10.1126/science.aaw6927
三分之一的兒童癌癥幸存者有可能因化療或放療而變得不能生育，并且鑒于他們的精子或卵子尚未發(fā)育成熟，因此當(dāng)他們成年時(shí)，使用這些精子或卵子進(jìn)行輔助生殖是不可取的。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)匹茲堡大學(xué)和德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員報(bào)道在一種非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中，未成熟的睪丸組織可冷凍保存，在此后可用于恢復(fù)這種靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（即恒河猴）的生育能力。這一進(jìn)展標(biāo)志著下一代輔助生殖療法發(fā)展的一個(gè)里程碑，并且為即將接受癌癥治療的青春期前的男孩提供了保留生育能力的希望。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月22日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Autolous grafting of cryopreserved prepubertal rhesus testis produces sperm and offspring”。論文通訊作者為匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Kyle Orwig博士。
Orwig和他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種癌癥幸存非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型。在用化療進(jìn)行治療之前，這些研究人員冷凍保存了這種動(dòng)物的未成熟的睪丸組織。他們隨后解凍這種組織的一部分并將它移植回到同一動(dòng)物的皮膚下。在8到12個(gè)月后，在這些動(dòng)物進(jìn)入青春期后，這些研究人員取出移植物并發(fā)現(xiàn)存在大量精子。他們將這些精子送給美國(guó)俄勒岡州健康與科學(xué)大學(xué)俄勒岡州國(guó)家靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究中心的合作者，這些合作者能夠產(chǎn)生可存活的胚胎，然后將這些精子移植到雌性非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物受者中。2018年4月，其中的一只雌性非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物受者生下了一個(gè)健康的雌性后代，Orwig將其命名為“Grady”。
兩周大的猴子（名叫Grady），圖片來(lái)自O(shè)HSU。
這些研究人員指出，與以前的研究相比，他們使用了一種不同的冷凍保存方案并移植了更大片的睪丸組織，從而可能有助于這項(xiàng)新的研究取得成功。
10.Science：重大進(jìn)展！使用戒煙藥控制神經(jīng)元doi:10.1126/science.aav5282
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)國(guó)家藥物濫用研究所、紐約大學(xué)和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種戒煙藥---稱為uPSEM---具有新的作用：作為一種化學(xué)開(kāi)關(guān)，開(kāi)啟或關(guān)閉選定的神經(jīng)元。這種戒煙藥結(jié)合到稱為離子通道的定制蛋白上，其中離子通道控制著神經(jīng)元是否會(huì)發(fā)送信息。通過(guò)將這些蛋白僅置于某些神經(jīng)元群體中，他們能夠靶向調(diào)節(jié)特定的神經(jīng)元，同時(shí)保持其他神經(jīng)元不受影響。他們開(kāi)發(fā)出的這種方法有助于他們解開(kāi)小鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中的大腦回路。有朝一日，它可能導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出更為針對(duì)性的療法來(lái)治療癲癇或疼痛等疾病。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Ultrapotent chemogenetics for research and potential clinical applications”。論文通訊作者為霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的Scott Sternson。
化學(xué)遺傳學(xué)已存在了大約二十年：科學(xué)家設(shè)計(jì)了一對(duì)配對(duì)的藥物和受體，用于改變小鼠中的神經(jīng)元活動(dòng)。Sternson開(kāi)發(fā)的這種方法中使用的一種可進(jìn)入大腦中的藥物已被批準(zhǔn)用于人體中。它靶向直接影響神經(jīng)元活動(dòng)的離子通道蛋白，因此出現(xiàn)副作用的可能性較小。他說(shuō)，這可能使得它最終用于臨床---這是化學(xué)遺傳學(xué)工具迄今為止尚未跨越的障礙。
Sternson團(tuán)隊(duì)在挑選出一種降低尼古丁渴望的藥物---伐尼克蘭（varenicline）---之前，已篩選了數(shù)十種已獲批準(zhǔn)的藥物。他們隨后調(diào)整了兩種不同離子通道蛋白的結(jié)構(gòu)，從而使得伐尼克蘭更容易結(jié)合上去。當(dāng)伐尼克蘭結(jié)合離子通道蛋白時(shí)，一種離子通道蛋白觸發(fā)神經(jīng)元發(fā)送信息。當(dāng)伐尼克蘭存在時(shí)，另一種離子通道蛋白阻止神經(jīng)元發(fā)送消息。
Sternson說(shuō)，“這些是迄今為止描述的最為有效的化學(xué)遺傳受體（chemogenetic receptor）。”即便低劑量---遠(yuǎn)低于戒煙時(shí)使用的水平---的伐尼克蘭也對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)產(chǎn)生很大的影響。（生物谷 Bioon.com）
