多圖譜繪制加速人類癌癥研究新進展
本文中，小編整理了多篇重要研究成功，共同解讀科學家們?nèi)绾瓮ㄟ^多種圖譜的繪制來加速人類癌癥的研究，與大家一起學習！
【1】Nat Genet：繪制食管癌風險基因圖譜有望幫助尋找新型藥物靶點
doi：10.1038/s41588-018-0331-5
近日，一項刊登在國際雜志Nature Genetics上的研究報告中，來自劍橋大學的科學家們通過研究成功對食管癌患者進行分類，這或許能幫助研究者開發(fā)出除標準化療、放療及手術(shù)之外新型食管癌個體化療法。
文章中，研究人員利用全基因組測序和全外顯子組測序技術(shù)對食管腺癌（oesophageal adenocarcinoma，OAC）患者機體的突變進行圖譜繪制；食管腺癌是食管癌的主要類型；研究人員在99%的患者中都發(fā)現(xiàn)了食管腺癌的驅(qū)動突變，而且超過50%的患者都對臨床試驗中的乳腺癌藥物（CDK4/6抑制劑）比較敏感，這就意味著研究人員有望在1-2年內(nèi)進行食管癌患者的II/III期臨床試驗。
【2】Nat Commun：非編碼RNA癌癥藥物基因組圖譜新突破
doi：10.1038/s41467-018-05495-9
近日，匹茲堡大學藥物遺傳研究中心的楊達和張敏課題組借力于一種名為彈性網(wǎng)絡回歸（Elastic Net regression）的機器學習模型，從1，001個腫瘤細胞系的高通量長非編碼RNA表達譜（long noncoding RNAs， lncRNAs）與265種抗癌藥物敏感性數(shù)據(jù)中，挖掘出了27，341對lncRNA-藥物可預關(guān)聯(lián)（lncRNA-drug predictive pairs）并繪制出了lncRNA癌癥藥物基因組圖譜。
在該項研究中，研究人員分析了由彈性網(wǎng)絡回歸模型篩選出的lncRNA-藥物可預關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)有一部分lncRNA與同種機制多種藥物的藥敏高度相關(guān)，而另一部分lncRNA則與不同機制多種藥物的耐藥有關(guān)。研究人員進一步實驗驗證了lncRNA EPIC1對BET 蛋白抑制劑在乳腺癌細胞中的耐藥調(diào)控，并通過轉(zhuǎn)錄組測序分析發(fā)現(xiàn)它對耐藥的調(diào)控與MYC通路的激活具有顯著相關(guān)性。BET抑制劑（Bromodomain and Extra-Terminal motif Inhibitors）是最近發(fā)現(xiàn)的一類非常熱門的抗癌小分子藥物。目前在多個癌癥的臨床實驗中效果都不錯。BET抑制劑的抗癌作用的主要機制之一是通過抑制癌基因MYC的表達。
【3】Nat Med：重磅！科學家首次繪制出肺部腫瘤的完整細胞圖譜！
doi：10.1038/s41591-018-0096-5
近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自魯汶大學等機構(gòu)的科學家們通過研對數(shù)千個健康和癌變的肺部細胞進行研究，首次開發(fā)出了肺部腫瘤細胞的全面圖譜，研究人員對52種不同的細胞類型進行了區(qū)分，研究結(jié)果表明，肺部腫瘤或許遠比我們認為的要復雜的多，同時研究人員還希望基于本文研究結(jié)果來開發(fā)出有效治療多種肺癌的新型療法。
目前盡管科學家們在抗癌斗爭中取得了巨大進展，但在細胞層面上對腫瘤進行科學理解還相對有限，隨著諸如單細胞測序、大數(shù)據(jù)分析以及高級生物信息學技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展，如今研究人員就能夠在高分辨率模式下對微環(huán)境中的單一細胞進行研究，并且理解細胞的表型特征。
【4】Nat Commun：科學家成功繪制出與人類黑色素瘤發(fā)生相關(guān)DNA損傷圖譜
doi：10.1038/s41467-018-05064-0
近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自華盛頓州立大學和喬治亞州立大學的科學家們通過聯(lián)合研究繪制出了黑色素瘤復發(fā)性突變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)圖譜，黑色素瘤是一種人類最嚴重的皮膚癌。
這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，通過名為ETS的特定轉(zhuǎn)錄因子進行的DNA結(jié)合作用或許會在暴露于紫外線（UV）的細胞中本身就處于突變狀態(tài)，隨著新型基因組圖譜繪制技術(shù)的發(fā)展和應用，相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)或能幫助研究人員理解為何會在特殊基因的ETS結(jié)合位點處發(fā)生突變，而這被認為能夠驅(qū)動人類黑色素瘤發(fā)生的開端。
【5】Genome Med：科學家利用計算機算法成功繪制出了癌細胞對療法耐藥性的圖譜
doi：10.1186/s13073-018-0545-2
近日，一項刊登在國際雜志Genome Medicine上的研究報告中，來自約翰霍普金斯大學的研究人員通過研究開發(fā)了一種新方法來分析頭頸癌對療法耐受性的進化改變特性。研究人員想知道隨著時間延續(xù)癌癥如何對療法產(chǎn)生一定的耐受性，以及能利用計算機建模的手段來分析這些改變從而確定患者機體癌細胞產(chǎn)生耐受性的特定時間軸。
研究者表示，我們所開發(fā)的名為CoGAPS（The Coordinate Gene Activity in Pattern Sets alrithm）的算法能夠用來確定癌癥耐藥性發(fā)生過程中與耐藥相關(guān)的分子改變，同時他們還需要開發(fā)新方法來收集來自體外細胞魔性的數(shù)據(jù)，并且開發(fā)出計算機分析手段來測定此前在癌癥研究中并未觀察到的結(jié)果。
研究者Elana Fertig博士說道，這篇文章的最大亮點之處在于我們把時間看做一個變量，而且我們必須證明在給病人增加負擔之前這一點很重點。文章中研究者在為期11周的時間內(nèi)檢測了西妥昔單抗療法對頭頸部鱗狀細胞癌癌細胞的效應，在同一研究時間內(nèi)，研究者對相同的細胞進行研究想觀察這一時間段內(nèi)發(fā)生的事件，同時研究者還試圖避免使用不同批次細胞所帶來的外部變量。
【6】Science：首創(chuàng)膠質(zhì)瘤解剖轉(zhuǎn)錄圖譜，推動膠質(zhì)瘤個性化治療
doi：10.1126/science.aaf2666
一個由美國和印度幾所研究所的研究人員組成的研究團隊創(chuàng)造了首個人類惡性膠質(zhì)瘤的解剖轉(zhuǎn)錄圖譜，在他們最近發(fā)表在《Science》上的文章中，研究人員描述了他們?nèi)绾蝿?chuàng)造出這個圖譜以及它包含什么信息，這個項目叫做常春藤膠質(zhì)瘤圖譜項目（Ivy Glioblastoma Atlas Project）。
研究人員表示膠質(zhì)瘤是最惡性的一種腦瘤，就算是采用最先進的治療方法進行治療，大多數(shù)病人在診斷后一年之內(nèi)就會死亡。由于其獨特的性質(zhì)，研究人員認為應該結(jié)合現(xiàn)有的研究力量得到一幅關(guān)于膠質(zhì)瘤的圖譜，這種圖譜不僅可以幫助現(xiàn)有正在進行的研究，還可以幫助病人診斷和治療。
【7】Nat Genet：歷史最全前列腺癌基因圖譜發(fā)布
最近發(fā)表在 Nature Genetics 的一篇文章中，搜集了1，013份前列腺癌的全基因組測序數(shù)據(jù)（680份原發(fā)性腫瘤和333份轉(zhuǎn)移性腫瘤數(shù)據(jù)），并對其進行了統(tǒng)一分析，共鑒定出97例顯著突變基因（SMGs），這些基因的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯的長尾分布。其中有70例基因曾在腫瘤相關(guān)的研究中有過相關(guān)報道，但之前從未在前列腺腫瘤的研究中報道有顯著改變。另有9例 SMGs 從未在任何類型的腫瘤中有報道涉及。大部分基因的突變頻率小于3%，但是鑒于前列腺癌的高發(fā)生率，即使是這些低頻率的改變也能影響大量的患者。
研究同樣鑒定了參與前列腺腫瘤的信號通路。發(fā)現(xiàn)20%樣本的基因改變與表觀遺傳以及染色質(zhì)重塑相關(guān)；25%的樣本在 PI3K 通路中發(fā)生了基因改變；10%的樣本涉及 WNT/β–catenin 通路的基因改變；16%的樣本發(fā)生了 DNA 修復相關(guān)基因的改變；同樣在前列腺腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了泛素-蛋白酶體與連接酶家族、基因剪接通路、 RAS–MAPK 通路以及 AR 信號轉(zhuǎn)導通路的基因改變。
【8】Cell：重磅！首次構(gòu)建出人頭頸癌的完整細胞圖譜
doi：10.1016/j.cell.2017.10.044
頭頸部腫瘤在美國和全世界范圍內(nèi)都是較為常見的，是癌癥相關(guān)疾病和死亡的第六大原因。雖然這種腫瘤經(jīng)常在舌頭、臉頰或喉嚨中發(fā)現(xiàn)，這就使得可通過外科手術(shù)摘除它，但是它能夠通過淋巴結(jié)進一步擴散。不幸的是，一旦這種癌癥在一種被稱作轉(zhuǎn)移的過程中以這種方式擴散，那么治療它就變得更具挑戰(zhàn)性，并且患者通常具有較差的治療結(jié)果。
根據(jù)一項新的研究，含有經(jīng)歷部分發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition， EMT）的細胞的頭頸部腫瘤更可能侵入和擴散到身體的其他部位。來自美國麻省總醫(yī)院和布羅德研究人員等研究機構(gòu)的研究人員在這項新的研究中構(gòu)建出頭頸癌的首個圖譜，揭示出原發(fā)性頭頸部腫瘤和它們的轉(zhuǎn)移瘤中的很多種不同類型的癌細胞和非癌細胞。EMT會讓這些細胞由整齊排列的塊狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為不規(guī)則的延伸到周圍環(huán)境中的結(jié)構(gòu)。這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)于頭頸癌如何轉(zhuǎn)移的重要線索，并且可能對其他的常見癌癥產(chǎn)生影響。
【9】Cell：首次構(gòu)建出人癌基因依賴圖譜，有助鑒定出潛在新的治療靶標
doi：10.1016/j.cell.2017.06.010
在一項新的研究中，來自美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所（以下稱布羅德研究所）和達納-法伯癌癥研究所的研究人員構(gòu)建出腫瘤細胞存活所依賴的基因的綜合圖譜。這個由布羅德研究所和達納-法伯癌癥研究所發(fā)起的項目旨發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞存活和生長所依賴的基因。英國倫敦癌癥研究所藥物發(fā)現(xiàn)專家Paul Workman教授（未參與這項研究）說，“這項重要的研究闡明了人癌細胞如何依賴于特定的基因。鑒定出的這些基因可能是發(fā)現(xiàn)新的靶向療法的藥物開發(fā)靶標。”
這項研究人員研究了代表著20多種癌癥的500多種不同的人癌細胞系。這些癌細胞系是科學家們能夠在實驗室中持續(xù)培養(yǎng)的細胞，而且他們研究了關(guān)閉上千個基因的影響。他們發(fā)現(xiàn)這些癌細胞存活所依賴的769個基因。盡管這些基因當中的大多數(shù)對特定癌癥是特異性的，但是大約10%的基因在幾種癌癥中發(fā)現(xiàn)到。這提示著這些核心基因可能在多種癌癥中發(fā)揮著重要的作用。盡管這些研究人員采用大量的癌細胞系作為實驗對象，但是他們和其他的研究人員強調(diào)還需開展更大的追蹤研究來構(gòu)建完整的圖譜。
【10】Genome Biol：科學家利用新型技術(shù)繪制基因圖譜 有望改善癌癥診斷
doi：10.1186/s13059-017-1253-8
基因組結(jié)構(gòu)的大規(guī)模改變通常在癌細胞中比較常見，近日來自英國巴布拉漢研究所(Babraham Institute)的研究人員通過研究就發(fā)現(xiàn)了一種能夠檢測這些改變的新方法，相關(guān)研究刊登于國際雜志Genome Biology上，該研究或為后期研究人員開發(fā)增強癌癥診斷的新方法及癌癥新型靶向療法提供新的思路和希望。
這篇研究報告中，研究者描述了一種名為Hi-C技術(shù)的新應用，這種技術(shù)能夠幫助研究人員繪制出遺傳物質(zhì)在細胞內(nèi)部的排列方式和機制，通過對相關(guān)信息進行分析，研究人員就能夠可靠地鑒別出其它方法可能會錯過的一些主要的遺傳改變，相比標準的DNA測序方法而言，這種方法的成本較低。
Hi-C能夠?qū)θ旧w的重排進行檢測，染色體重排，即大片段DNA發(fā)生交換或者在染色體的片段間移動；同時這種技術(shù)還能夠?qū)截悢?shù)變異進行檢測，即遺傳物質(zhì)的拷貝或剔除情況，所有這些改變都會對細胞的行為產(chǎn)生劇烈的影響。研究者Louise Harewood博士表示，在一般人群和大部分癌癥患者中我們都能夠看到染色體的重排現(xiàn)象，對患者機體的染色體重排進行檢測往往非常麻煩，而且有時候很容易錯過，當然這或許是非常不利的，尤其是在腫瘤學領(lǐng)域中，因為染色體重排往往扮演著診斷和患者預后的角色。（生物谷Bioon.com）
