科學(xué)家們?nèi)绾卫没虔煼▉碇委煻喾N人類疾病
基因療法是指將外源基因?qū)氚屑?xì)胞從而糾正或補(bǔ)償基因缺陷表達(dá)異常引起的疾病。近些年來，基因療法臨床試驗如雨后春筍般涌現(xiàn)，多項基因療法項目相繼在美國、歐盟、中國等國家獲批上市，而且基因療法的治療對象也從單基因遺傳病逐步拓展到惡性腫瘤、感染性疾病等重大疾病中。
那么，近期科學(xué)家們在基因療法研究領(lǐng)域又取得了哪些研究成果呢？本文中，小編就對相關(guān)研究進(jìn)行整理，分享給大家！
【1】Cell Stem Cell：基因療法可以用于治療致命性自體免疫疾病
doi：10.1016/j.stem.2018.12.003
最近，加州大學(xué)洛杉磯分校研究人員創(chuàng)造了一種修復(fù)血液干細(xì)胞的基因突變的方法，以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致威脅生命的自身免疫綜合癥（稱為IPEX）的發(fā)生。這項工作在發(fā)表在最近的《Cell Stem Cell》雜志上。
IPEX是由一種突變引起的自身免疫疾病。該突變阻止了一種名為FoxP3的基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致產(chǎn)生血液干細(xì)胞分化形成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能受到了阻礙。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以負(fù)向控制身體的免疫系統(tǒng)的活性。缺少這一類細(xì)胞的話，免疫系統(tǒng)會攻擊身體自身的組織和器官，最終導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。
【2】Science子刊：揭示GAD基因療法降低帕金森病癥狀機(jī)制
doi：10.1126/scitranslmed.aau0713
帕金森病（Parkinson’s disease， PD）是最為流行的突觸核蛋白病（synucleinopathy），也是全球第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著大約2%的60歲以上人群，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。這種疾病的病理特征是大腦黑質(zhì)紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失，同時伴隨著慢性神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙以及以路易小體（Lewy body）形式存在的富含α-突觸核蛋白的蛋白聚集物的廣泛堆積。
根據(jù)帕金森病基金會（Parkinson's Foundation）的數(shù)據(jù)，帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病，影響美國大約100萬人。早期癥狀包括震顫、睡眠困難、便秘和移動或行走困難，最終過渡到更嚴(yán)重的癥狀，如運(yùn)動功能喪失和說話能力喪失，以及癡呆癥。 大多數(shù)人在60多歲時開始出現(xiàn)癥狀，但是據(jù)報道，這種疾病也可發(fā)生在年僅2歲的患者身上。
【3】Sci Adv：新型基因療法有望攻克多種血液疾病
doi：10.1126/sciadv.aau6762
基因療法在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域有著非常大的潛力，如果我們能夠安全地改變自身的DNA，或許就能消除祖先遺傳給我們的疾病。近日，一項刊登在國際雜志Science Advances上的研究報告中，來自特拉華大學(xué)的科學(xué)家們通過對微粒子進(jìn)行工程化改造，使其能夠運(yùn)輸基因調(diào)節(jié)物質(zhì)進(jìn)入造血干祖細(xì)胞（hematopoietic stem and progenitor cells），最終在基因療法領(lǐng)域取得了新的研究突破。
造血干祖細(xì)胞位于骨髓中，其能指揮血細(xì)胞的形成，文章中，研究人員描述了如何利用巨核細(xì)胞微粒來運(yùn)輸質(zhì)粒DNA和小型RNAs進(jìn)入到造血干細(xì)胞中，這種巨核細(xì)胞微粒能在血液中天然循環(huán)。研究人員所開發(fā)的新技術(shù)能用于治療影響成千上萬美國人的遺傳性血液障礙，比如鐮狀細(xì)胞性貧血和地中海貧血，前者是一種影響紅細(xì)胞形狀的疾病，而后者則是一種干擾血紅蛋白產(chǎn)生的疾病。
【4】新型基因療法或能將大腦膠質(zhì)細(xì)胞重編程為神經(jīng)元 有望治療多種神經(jīng)變性疾病
新聞閱讀：New gene therapy reprograms brain glial cells into neurons
近日在圣地亞哥神經(jīng)科學(xué)學(xué)會年會上，來自賓夕法尼亞州立大學(xué)的科學(xué)家們報告了他們的最新研究，研究者開發(fā)了一種新型的基因療法，其能將特定的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化稱為功能性的神經(jīng)元細(xì)胞，從而幫助修復(fù)中風(fēng)患者和其它神經(jīng)性障礙患者的大腦功能，比如阿爾茲海默病或帕金森疾病。在進(jìn)行了一系列動物試驗后，研究者表示，這種新型基因療法能將膠質(zhì)細(xì)胞重編程為健康且功能性的神經(jīng)元細(xì)胞。
研究者ng Chen表示，目前我們還需要更多的研究，我們希望這種創(chuàng)新性的技術(shù)能幫助有效治療腦損傷和退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。目前在臨床上，科學(xué)家們迫切需要開發(fā)出新型療法治療多種神經(jīng)性障礙，比如中風(fēng)、阿爾茲海默病和帕金森疾病等；神經(jīng)元缺失時一種引發(fā)大腦和脊髓功能缺陷的常見原因，因此簡單地靶向作用由于這些神經(jīng)退行性疾病所影響的細(xì)胞信號通路（并非再生新的神經(jīng)元）似乎并不能有效恢復(fù)患者的大腦功能。
【5】Nat Med：科學(xué)家有望利用基因療法成功治療罕見失明癥
doi：10.1038/s41591-018-0185-5
近日，一項刊登在國際雜志Nature Medicine上的研究報告中，來自牛津大學(xué)的科學(xué)家們通過研究首次利用基因療法在臨床中治療無脈絡(luò)膜癥（一種失明）取得積極性成果。
這項研究中，研究人員招募了14名患者，并在患者眼睛后方注射一種含有缺失基因的病毒，該研究始于2011年，在實驗結(jié)束時研究人員發(fā)現(xiàn)，患者整體的視力都得到了顯著提高；此外，其中12名接受療法的患者并未出現(xiàn)任何并發(fā)癥，100%的患者都在治療后獲得或者保持了視力，而且在最后一次隨訪中能夠維持這種狀態(tài)長達(dá)5年時間。
【6】Nat Med：基因療法新突破！成功治療線粒體基因突變疾病
doi：10.1038/s41591-018-0165-9
線粒體基因組突變(mtDNA)是導(dǎo)致線粒體疾病很重要的原因。到目前為止，由于外顯率、表現(xiàn)和預(yù)后的異質(zhì)性，這些線粒體疾病仍然無法治愈，也很難有效治療。
為了為這類疾病帶來新的治療方法，近日來自劍橋大學(xué)的科學(xué)家們利用了一種最近開發(fā)的可以代表心臟組織中異質(zhì)mtDNA疾病的常見分子特征的小鼠模型（m.5024C>T tRNAAla小鼠）進(jìn)行了相關(guān)基因療法的探索，他們利用基因編輯技術(shù)技術(shù)成功地消除了小鼠心臟組織的mtDNA突變，相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Nature Medicine》上。
【7】PNAS：基因工程技術(shù)幫助研究人員克服基因療法面臨的兩大免疫障礙
doi：10.1073/pnas.1808648115
迄今為止，在使用基因療法治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥時會面臨兩大免疫障礙：一是治療杜氏肌營養(yǎng)不良患者的抗肌營養(yǎng)不良蛋白會發(fā)生突變，因此會變成外源性蛋白，從而引發(fā)免疫反應(yīng)；二是用于遞送抗肌營養(yǎng)不良蛋白的腺相關(guān)病毒6（AAV-6）載體是一種病毒載體，具有固有的免疫原性。
為了克服這些障礙，近日來自斯坦福大學(xué)和華盛頓大學(xué)的科學(xué)家們開發(fā)出了一種新技術(shù)去遞送工程化的質(zhì)粒DNA以降低發(fā)生自身免疫反應(yīng)的可能性，相關(guān)研究成果與近日發(fā)表在《PNAS》上。
【8】HMG：對阿米什病研究有望開發(fā)新的基因療法
doi：10.1093/hmg/ddy233
最近一項新的，關(guān)于阿米什病發(fā)生史方面的研究結(jié)果或許能夠為這種致死性的疾病的治療提供新的思路。阿米什病是一種在嬰兒群體中高發(fā)的肌肉系統(tǒng)紊亂疾病，該疾病的發(fā)生與TNNT1基因的突變之間存在明顯聯(lián)系。這項研究總結(jié)了從1923年到2017年之間該疾病發(fā)生的譜系特征、臨床數(shù)據(jù)以及分子機(jī)制方面的研究與報道。
所有的上述疾病患者在出生時體重都處于正常水平，但在9個月左右的時候就難以繼續(xù)正常生長，最終會因為呼吸系統(tǒng)衰竭導(dǎo)致死亡，平均死亡年齡為18個月。該疾病的典型癥狀是胸腔的結(jié)構(gòu)性病變，因此也被稱為“雞胸病”。該疾病的其它癥狀包括肌肉張力不足，肩頸僵硬、震顫等等。進(jìn)而會出現(xiàn)肌肉萎縮，退化，關(guān)節(jié)攣縮等。在老一輩的阿米什種群中，該疾病的發(fā)生頻率達(dá)到了6.5%。 由于該群體抗拒昂貴的治療手段，因此能夠觀察到該疾病在自然條件下的發(fā)生發(fā)展以及惡化特征。
【9】科學(xué)家有望成功清除基因療法屏障 未來或?qū)⒊晒χ委煻喾N人類疾病
新聞閱讀：Scientists may have cleared gene therapy hurdle
近日，來自美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn School of Medicine)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，其能將特殊類型的抵御疾病的病毒穿過機(jī)體的免疫系統(tǒng)，并直接作用于靶向細(xì)胞，充分發(fā)揮其作用。自然狀態(tài)下，機(jī)體能通過產(chǎn)生特殊抗體來抵御病毒入侵，同時還能幫助機(jī)體產(chǎn)生抵御相同病毒的免疫力，但這項研究中，研究人員使用了一種名為腺病毒相關(guān)病毒（AAV）的無害病毒，其能將治療性的遺傳物質(zhì)運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體損傷部位或損傷細(xì)胞位點(diǎn)。
但AAV病毒系統(tǒng)首先需要穿越機(jī)體中殺滅它們的抗體群，研究者M(jìn)arta Adamiak表示，我們開發(fā)了一種新方法，能將AAV放置在一種稱之為囊泡或外泌體的“容器”中，而囊泡和外泌體是細(xì)胞天然分泌能夠幫助病毒輕松躲避機(jī)體抗體的檢測和攻擊。囊泡是機(jī)體天然產(chǎn)生的一種顆粒，其被認(rèn)為是中性的，機(jī)體免疫系統(tǒng)無法發(fā)現(xiàn)囊泡中的病毒，這樣AAV就能夠成功到達(dá)機(jī)體患處。
【10】EMBO Mol Med：科學(xué)家利用基因療法成功治愈2型糖尿病和肥胖小鼠 未來有望應(yīng)用于人體！
doi：10.15252/emmm.201708791
近日，來自巴塞羅那自治大學(xué)的科學(xué)家們通過研究，利用基因療法成功治愈了小鼠的肥胖和2型糖尿病，相關(guān)研究刊登于國際雜志EMBO Molecular Medicine上。研究者表示，我們利用了一種名為腺相關(guān)病毒載體（Adeno-associated viral Vector，AAV）來攜帶FGF21（成纖維細(xì)胞生長因子21）基因的療法（AAV-FGF21療法）進(jìn)行研究，單次使用這種載體就能操縱肝臟、脂肪組織和骨骼肌，使其持續(xù)產(chǎn)生FGF21蛋白，這種蛋白是由機(jī)體多個器官自然分泌的一種特殊激素，其能在很多組織中發(fā)揮作用，維護(hù)正常的能量代謝，通過基因療法來誘導(dǎo)動物機(jī)體產(chǎn)生FGF21蛋白就能夠幫助減肥，并且降低機(jī)體對胰島素的耐受性，從而治療肥胖和2型糖尿病。
目前研究人員已經(jīng)在兩種不同的肥胖小鼠模型中成功進(jìn)行了試驗，即飲食或遺傳突變所誘導(dǎo)的肥胖，此外，研究者還觀察到，當(dāng)給予健康小鼠應(yīng)用這種特殊的基因療法，就能促進(jìn)小鼠健康老齡化，并且抑制年齡相關(guān)的特種增長和胰島素耐受性的產(chǎn)生。利用AAV-FGF21療法治療后，小鼠體重就會下降，同時其脂肪積累的水平和脂肪組織的炎癥水平也會降低，同時肝臟中的脂肪含量、炎癥及纖維化也會被逆轉(zhuǎn)，而且機(jī)體胰島素的敏感性會增加。（生物谷Bioon.com）
