多篇文章聚焦T細胞重磅級研究成果
【1】Science：重磅！揭示T細胞命運決定機制
doi：10.1126/science.aao2933
在病原體感染身體后，免疫系統會發生一系列顯著的且非常復雜的事件。一些稱為淋巴細胞的免疫細胞遷移到感染部位；其他的免疫細胞遷移到抗體能夠開始產生的淋巴結區域。通過細胞間接觸和信號分子釋放，大量的信號轉導在免疫細胞中發生著。這些免疫反應的目標是破壞病原體和修復組織損傷。
在免疫反應期間，許多免疫細胞經歷成熟而變成功能增強的細胞，從而使得它們能夠以特定方式對特定類型的病原體作出反應。這被稱為“效應細胞分化（effector cell differentiation）”。對一種稱為濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cell， Tfh）的免疫細胞而言，了解這種效應細胞分化機制可能是產生更好疫苗、幫助臨床醫生抵抗難以消滅的病毒、細菌或多細胞病原體和理解如何抑制自身免疫疾病的關鍵。
在一項新的研究中，來自美國阿拉巴馬大學伯明翰分校、哈森阿爾法生物技術研究所、麻省總醫院、哈佛醫學院和辛辛那提兒童醫院的研究人員詳細介紹了一種為產生兩種主要的效應細胞亞群--- Tfh細胞和非Tfh細胞---的命運決定作好準備的機制。相關研究結果發表在2018年9月14日的Science期刊上。
【2】Sci Immunol：T細胞行為新發現有望幫助開發治療癌癥的新型免疫療法
doi：10.1126/sciimmunol.aas9822
近日，一項刊登在國際雜志Science Immunology上的研究報告中，來自科羅拉多大學的科學家們通過研究發現，從疫苗中獲得的抵御疾病的T細胞或許并不需要葡萄糖來快速繁殖，相關研究結果或許對于開發癌癥患者的新型免疫療法提供了新的思路和希望。
這項研究中，研究人員對接種亞單位疫苗的患者進行分析，檢測了其機體免疫系統中所產生的T細胞，制作這種疫苗只會利用致病病毒的一部分來進行；研究者發現，攻擊和抑制感染發生的關鍵白細胞（T細胞）并不會依賴葡萄糖來加速細胞的快速分裂，細胞分裂會每隔2-4小時發生一次，相反這些白細胞會利用線粒體來支持細胞的生長及分裂。
【3】Science子刊：首次對CAR-T細胞信號進行深度分析，有助改進T細胞免疫治療
doi：10.1126/scisignal.aat6753
對免疫細胞進行重編程使得它們抵抗癌癥的CAR-T細胞療法已在一些對其他治療沒有作出反應的血癌患者中顯示出巨大的希望。但是到目前為止，人們仍然沒有徹底研究能夠導致抗癌反應產生的生物學通路。
了解這些通路對設計未來幾代的CAR-T細胞療法是非常重要的，包括減少副作用、阻止治療后復發，以及讓它有效地抵抗更為常見的癌癥，如實體瘤。
在一項新的研究中，來自美國弗雷德-哈金森癌癥研究中心（Fred Hutch）的研究人員比較了兩種不同的CAR（chimeric antigen receptor， 嵌合抗原受體）設計中的T細胞信號模式。這是首次比較臨床試驗中使用的兩種常見的CAR設計。相關研究結果發表在2018年8月21日的Science Signaling期刊上。
【4】Sci Rep：鑒定出T細胞的炎性生物標志物
doi：10.1038/s41598-018-29262-4
在一項新的研究中，來自美國馬歇爾大學藥學院和馬歇爾大學瓊-愛德華茲醫學基因組學核心學院的研究人員探究了人T細胞在炎癥條件下的功能。相關研究結果于2018年7月19日發表在Scientific Reports期刊上。
論文通信作者、馬歇爾大學藥學院助理教授Jeremy P. McAleer博士說，“我們對T細胞基因表達的分析為研究環境產物如何控制T細胞活化和促炎功能提供了許多潛在的靶標。備受鼓舞的是，我們發現其中的一種靶標，即GPR68，調節T細胞產生化學信使分子的能力。這可能對粘膜表面（比如來自肺部和胃腸道）上的疾病產生影響。”
【5】JCI：科學家找到調節T細胞遷移克制免疫排斥的重要靶點
doi：10.1172/JCI120972
眾所周知，T細胞必須通過遷移才能與抗原遞呈細胞相遇，執行它們在免疫防御和炎癥方面的多種功能。ATP釋放和通過嘌呤受體介導的自分泌信號能夠促進T細胞在與抗原遞呈細胞形成的免疫突觸位置的激活。近日來自美國哈佛大學醫學院的研究人員發現ATP釋放和嘌呤信號也參與T細胞向抗原遞呈細胞的遷移，并對其中的機制進行了研究，相關結果發表在國際學術期刊JCI上。
許多趨化因子和它們的受體都能夠調節T細胞向靶組織的遷移，SDF-1α是其中一個趨化因子，能夠與趨化因子受體CXCR4結合促進CD4+T細胞向次級淋巴器官的歸巢，調節淋巴結內的細胞遷移。在這項研究中，研究人員發現趨化因子SDF-1α能夠觸發線粒體ATP合成，ATP快速釋放以及增強人CD4+T細胞的遷移能力。該過程依賴pannexin-1 ATP釋放通道和對P2X4受體的自分泌刺激，而釋放到胞外的ATP和嘌呤信號途徑在免疫和炎癥調節方面發揮重要作用。
【6】Nature：震驚！腫瘤中大量地存在與癌癥無關的旁觀者CD8+ T細胞
doi：10.1038/s41586-018-0130-2
指導患者產生抵抗癌細胞的免疫反應在治療對常規療法不敏感的腫瘤方面表現出巨大的希望。不幸的是，這類方法在大多數患者中不起作用。提高它們的療效的努力集中于組合療法和預測反應性和抵抗性的生物標志物，以及進一步理解腫瘤浸潤性免疫細胞的抗原特異性。
腫瘤中存在的被稱作腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte， TIL）的白細胞，與大多數類型癌癥的更好治療結果相關聯。表達細胞表面糖蛋白CD8的TIL被稱稱為CD8+ TIL，它們能夠發現癌細胞表面上的腫瘤抗原并將它們破壞。因此，許多免疫治療策略旨在激活、增強和維持這些細胞的癌癥殺傷能力。然而，CD8+ TIL是高度多樣化的細胞群體，不僅在患者之間是高度多樣化的，而且在單個腫瘤內也是如此，此外人們對激活它們的腫瘤抗原知之甚少。
【7】Nature：重大突破！無需病毒載體，利用電穿孔成功對人T細胞進行CRISPR基因編輯
doi：10.1038/s41586-018-0326-5
在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員在不使用病毒插入DNA的情形下對人T細胞（一種免疫細胞）進行重編程。這一成就對研究、醫學和產業產生重大的影響。他們期待他們的方法---一種快速的通用的經濟的采用CRISPR基因編輯技術的方法---將會在新興的細胞治療領域中得到廣泛使用，加速開發出新的更加安全的治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病（包括罕見的遺傳性疾病）的療法。相關研究結果于2018年7月11日在線發表在Nature期刊上。
這種新方法提供了一種強大的分子“剪切和粘貼”系統，用于重寫人T細胞中的基因組序列。它依賴于電穿孔，即一種將電場施加到細胞上使得它們的細胞膜暫時地更具有滲透性。在一年內試驗了數千個變量之后，這些研究人員發現，當某些數量的T細胞、DNA和CRISPR“剪刀”混合在一起然后暴露在一種適當的電場中時，這些T細胞將攝入DNA和CRISPR剪刀，并且精確地將特定的基因序列整合到CRISPR在基因組中的靶切割位點上。
論文通信作者、加州大學舊金山分校微生物學與免疫學副教授Alex Marson博士說，“這是一種快速而又靈活的方法，可用于改變、強化和重編程T細胞，這樣我們就能夠給它們提供我們想要的特異性來清除癌癥、識別感染或者抑制自身免疫性疾病中觀察到的過度免疫反應。”
【8】Cell Metabolism：關注腫瘤代謝！科學家揭示過繼性T細胞免疫療法產生抗癌療效的機制
doi：10.1016/j.cmet.2018.05.012
過去數十年中科學家們對腫瘤抑制T細胞代謝的情況已經研究得很透徹了，但是免疫療法對腫瘤細胞的代謝水平影響卻鮮有研究。為此來自奧古斯塔大學等單位的科學家們近日開發了一種CD4+T細胞過繼療法，可以治愈移植有結直腸癌的小鼠。通過對腫瘤進行代謝組學分析，研究人員發現過繼性T細胞療法可以顯著改變腫瘤的代謝情況，導致腫瘤細胞中谷胱甘肽被清除、活性氧（ROS）水平升高，相關研究于近日發表在《Cell Metabolism 》上。
通過進一步分析，研究人員發現T細胞來源的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）可以與化療協同作用，以一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶的方式加劇氧化應激和腫瘤細胞死亡。而通過抑制腫瘤細胞中的TNF-α信號或者清除ROS來削弱氧化應激水平可以削弱過繼性T細胞免疫療法的療效，反過來如果化療后提供促氧化劑可以部分恢復過繼性T細胞免疫療法的抗癌能力。
【9】Science：揭示局部的細胞集體行為誘導T細胞記憶機制
doi：10.1126/science.aaj1853
細胞命運決定在脊椎動物免疫系統的運作中起著核心作用。建立有效的獲得性免疫反應取決于初始T細胞（nave T cell）在識別同源抗原（cognate antigen）后分化成各種類型的效應T細胞（effector T cell）和記憶T細胞（memory T cell）以及這些細胞群體之間的適當平衡。許多研究已表明當更多的T細胞參與這種免疫反應時，效應T細胞和中樞記憶T細胞（central memory T cell）之間的平衡向有利于中樞記憶T細胞的方向轉變。這種觀察結果具有群體感應（quorum sensing）---細胞對它們的群體密度作出反應的能力---的特征。然而，驅動T細胞中的這種行為的機制仍然是難以捉摸的。
在一項新的研究中，來自以色列魏茲曼科學研究所和英國倫敦大學學院的研究人員在體內和體外觀察到在較高的細胞密度下，祖細胞中樞記憶T細胞（progenitor central memory T cell， pTCM）的分化增加了。然而，活化的T細胞快速形成密集動態細胞簇（dense dynamic cluster），從而很難區分這種密集動態細胞簇中的局部相互作用和通過可溶性因子進行的全局長程相互作用開來。為了克服這種困難，這些研究人員使用活細胞成像來追蹤微孔陣列中培養的細胞增殖和分化。
【10】Science子刊：重大發現！超級T細胞受體有助殺死遭受HIV感染的細胞
doi：10.1126/sciimmunol.aat0687
根據世界衛生組織（WHO）的統計數據，2016年有3670萬人感染上HIV，100萬人死于HIV感染導致的艾滋病（AIDS），1950萬感染上HIV的人接受抗逆轉錄病毒藥物治療（ART）。
雖然對HIV感染的治療意味著這種疾病在很大程度上不再是致命性的，但是世界仍缺乏能夠根除全球范圍內具有不同遺傳背景的人群體內的HIV病毒的療法。
在一項新的研究中，來自澳大利亞莫納什大學和法國巴斯德研究所的研究人員發現免疫細胞表面上的一組獨特的“超級”受體能夠殺死遺傳多樣性的人群體內的HIV，這就使得它們稱為免疫療法的一種潛在候選物。相關研究結果發表在2018年6月8日的Science Immunology期刊上。（生物谷Bioon.com）
