近期中國科學家重要研究成果一覽
本文中，小編整理了6月至8月我國科學家發表的部分重要研究成果，分享給大家！
【1】Science：重大突破！我國顏寧課題組從結構上揭示人Ptch1蛋白識別Shh機制
doi：10.1126/science.aas8935
Hedgehog（Hh）通路對胚胎發生和組織再生是至關重要的。Hh信號是通過分泌的和脂質修飾的蛋白Hh結合到膜受體Patched（Ptch）上而被激活的。在缺乏Hh的情況下，Ptch通過一種未知的間接機制抑制下游的G蛋白偶聯受體Smoothened（Smo）。
Hh與Ptch的結合減輕了對Smo的抑制并且開啟讓Hh通路遭受轉錄激活的信號轉導事件。Hh信號異常與出生缺陷或腫瘤發生有關。盡管進行了嚴密的研究，Hh、Ptch和Smo之間相互作用的分子基礎仍是不清楚的，而且Ptch和Hh之間識別的結構基礎還有待闡明。
經預測長1447個氨基酸殘基的人Ptch1蛋白含有12個跨膜區段（TM），并且與細菌RND家族轉運蛋白（resistance-nodulation-division family transporter， RND家族轉運蛋白）存在著結構類似性。Ptch1的跨膜區段2（TM2）至TM6構成固醇敏感多肽區（sterol-sensing domain， SSD）。
【2】兩篇Protein Cell報道我國科學家進一步優化腺嘌呤堿基編輯系統
doi：10.1007/s13238-018-0568-x??? doi：10.1007/s13238-018-0566-z
在兩項新的研究中，來自中國華東師范大學和中山大學的兩個研究小組在小鼠和大鼠品系中開發出一種被稱作腺嘌呤堿基編輯器（adenine base editor， ABE）的堿基編輯系統，并對這種系統加以改進，這將對人類遺傳疾病和基因療法帶來重大的影響。相關研究結果發表在開放存取的Protein & Cell期刊上。
人基因由堿基A、T、C和G組成，這些堿基以特定的順序排列在一起來編碼遺傳信息。這種ABE系統能夠產生所需的A→G轉化，因而允許科學家們改變遺傳密碼，同時讓不想要的結果最小化。鑒于幾乎一半的人類遺傳疾病是由C/G→T/C突變引起的，這最好是通過ABE系統加以校正，因此它是一種有前景的治療應用技術。
小鼠和大鼠是生物學和醫學研究中最為重要的兩種模式生物，這是因為它們很容易繁殖并且在生理上與人類相似。利用經過基因修飾的嚙齒類動物模型，科學家們在理解人類生物學、疾病病理學和開發治療多種疾病的治療方法方面取得了重大進展。然而，即使使用像CRISPR/Cas9這樣的靶向基因組編輯技術，也不容易培育出含有在人類疾病中鑒定處的點突變的小鼠或大鼠品系。
【3】Cell Metab：我國科學家揭示脂肪攝入是體重增加的唯一原因
doi：10.1016/j.cmet.2018.06.010
在一項新的研究中，來自中國科學院大學、中國科學院遺傳與發育生物學研究所、廣東省生物資源應用研究所和大理大學等研究機構的研究人員在一項迄今為止最大規模的研究中研究飲食中的哪些成分---脂肪、碳水化合物或蛋白---會導致小鼠的體重增加。相關研究結果于2018年7月12日在線發表在Cell Metabolism期刊上。
鑒于食物由脂肪、碳水化合物和蛋白組成，因此很難確切地指出一般飲食中的哪些成分會導致體重增加。
問題的一部分是，很難對人們吃的東西進行足夠長時間的控制以便確定哪些成分是最為重要的因素，然而，針對動物的類似研究能夠有助指出正確的方向。
這項新的研究包括30種不同的飲食，每種飲食具有不同的脂肪、碳水化合物（糖）和蛋白含量。這些研究人員給小鼠喂食這些飲食三個月，這相當于人類的九年。他們總共對這些小鼠的體重變化進行了1多次測量，并且使用微型磁共振成像儀器測量它們的體脂重。這項研究的結果是明確的，即讓這些小鼠變胖的唯一原因就是它們在飲食中攝入了更多的脂肪。
【4】2018年6月8日Science期刊精華，我國科學家同時發表5篇Science
肺部具有較大的表面面積，能夠檢測吸入空氣中的信號并對它們作出反應。肺部和環境之間的異常相互作用導致許多疾病，如哮喘。體外數據表明肺神經內分泌細胞（pulmonary neuroendocrine cell， PNEC）是一類罕見的氣道上皮細胞，可起著化學傳感器的作用。一旦在體外培養中受到刺激，它們會釋放出富含神經肽、胺類化合物和神經遞質的致密核心囊泡。這些生物活性分子能夠引發免疫反應和生理反應。最近開展的一項體內研究揭示出PNEC正常地形成被稱作神經上皮小體（neuroepithelial body）的自聚集單元是限制初始肺部（na？ve lung）中的免疫細胞數量所必不可少的。然而，人們并不清楚PNEC是否能夠在體內將外源性氣道信號（如過敏原）轉化為下游級聯反應。
為了檢驗PNEC在肺部中起著化學傳感器作用的假設，來自美國加州大學圣地亞哥分校、威斯康星大學麥迪遜分校、加州大學舊金山分校、華盛頓大學和中國上海交通大學的研究人員通過讓氣道上皮細胞中的Ascl1失活培育出缺乏PNEC的小鼠突變體。他們遵照現存的哮喘模型規定，讓這些小鼠突變體接觸卵清蛋白或屋塵螨。
【5】Science：我國科學家鑒定出有助調節血液膽固醇水平的LIMA1基因突變
doi：10.1126/science.aao6575
在一項新的研究中，來自中國科學院大學、武漢大學、新疆醫科大學附屬第一醫院、上海科技大學和中科院上海生命科學研究院的研究人員鑒定出一種至少部分地負責調節血液中的膽固醇水平的基因突變。相關研究結果發表在2018年6月8日的Science期刊上，論文標題為“A LIMA1 variant promotes low plasma LDL cholesterol and decreases intestinal cholesterol absorption”。在這篇論文中，這些研究人員描述了他們如何追蹤編碼參與這個過程的一個關鍵蛋白的基因發生的突變。
正如這些研究人員指出的那樣，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）能夠堆積在動脈中，從而導致心臟病和中風。出于這個原因，了解是什么導致這一點是有所幫助的。之前的研究已表明遺傳因素在攝取含有LDL-C的食物會發生什么結果中起作用。但是，哪些遺傳因素導致LDL-C在某些人的動脈中更多地堆積而在其他人的動脈中更少地堆積？在這項新的研究中，這些研究人員試圖更多地了解這些遺傳因素。
【6】Lancet Oncology首次發布中國大陸婦科腫瘤醫生所主導的臨床研究成果
doi：10.1016/S1470-2045(18)30349-8
中山大學腫瘤防治中心黃欣、藍春燕教授團隊最新卵巢癌研究成果近日于《Lancet Oncology》（柳葉刀·腫瘤）在線發表。這也是自國際醫學界頂級腫瘤學雜志《Lancet Oncology》創刊以來，首次由中國大陸婦科腫
卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其死亡率一直高居婦科惡性腫瘤的首位。2015年，中國約有52，100例新發病例，約有22，500名患者因此死亡。超過70%的患者在就診時已為疾病晚期。
目前，晚期卵巢癌的標準治療方式主要包括卵巢癌全面分期術/腫瘤細胞減滅術，以及術后以鉑為基礎的一線化療。盡管20年多來，隨著外科手術技能的提升，以及紫杉醇類、鉑類和眾多二線化療藥物的臨床應用，卵巢癌患者的預后得到了明顯的改善，但晚期患者的5年生存率仍然不足30%。大部分晚期患者在完成了標準的治療后最終出現疾病復發。臨床上，根據患者接受含鉑方案的化療后出現復發的時間不同，化療結束6個月以后出現的復發為鉑敏感型復發；化療結束6個月以內復發的則為鉑耐藥型復發。
【7】Oncogene：中國學者發現胃癌診斷潛在標志物 或有助于胃癌診斷治療
doi：10.1038/s41388-018-0402-1
胃癌是一種常見的癌癥類型，也是癌癥相關死亡中第二大類型，盡管目前已經在胃癌治療方面取得很大進展，但胃癌病人的預后情況仍不樂觀，如何提早診斷及時治療并能夠防止癌癥復發是治療胃癌的重大難題。
代謝紊亂是胃癌的一個顯著特征，在最近發表在國際學術期刊Oncogene上的一項研究中，來自香港中文大學的研究人員發現在胃癌中CAB39L是腫瘤代謝的一個新調控因子。CAB39L在胃癌細胞系和胃癌組織中因啟動子甲基化而發生沉默。
研究人員發現過表達CAB39L能夠抑制胃癌細胞和胃癌小鼠模型的生長和進展，而敲低CAB39L則會促進腫瘤發生，這表明CAB39L作為腫瘤抑制因子發揮功能。從機制上來說，CAB39L能夠與LKB1-STRAD復合體發生相互作用，誘導LKB1表達，導致AMPBα/β的磷酸化和激活。LKB1-AMPK在胃癌細胞系中激活具有腫瘤抑制作用，并且二甲雙胍（AMPK激活劑）能夠抑制缺失了CAB39L的胃癌細胞的生長。
【8】NATURE重大突破：世界首例長壽基因編輯猴模型在中科院誕生
doi：10.1038/s41586-018-0437-z
衰老是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是神經退行性疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病和惡性腫瘤等慢性疾病的最大風險因素。衰老進程由遺傳和表觀遺傳因素共同調控，因此理解衰老的遺傳和表觀遺傳基礎是延緩衰老和防治衰老相關疾病的重要前提。
早在1999年，人們就發現Sir2基因具有延長釀酒酵母壽命的作用，因此被稱為"長壽基因"。在嚙齒類動物中，Sir2的同源基因SIRT6也被認為參與了衰老及壽命的調控：過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會使小鼠表現出皮下脂肪減少、脊柱彎曲和變形、骨密度降低、腸道上皮受損、端粒縮短等加速衰老的表型，且小鼠壽命縮短至約1個月。由于SIRT6在功能上鏈接著表觀遺傳穩態、基因組穩定性和代謝調控，因此SIRT6被認為是經典的"長壽蛋白"，并成為人們試圖延緩衰老的重要靶標。然而，迄今為止幾乎所有SIRT6作為"長壽蛋白"的證據均來源于小鼠和其他低等模式生物，而SIRT6能否在靈長類動物中發揮類似的功能尚不清楚。
中國科學院干細胞與再生創新研究院等研究團隊聯合攻關，經過三年的不懈努力，首次實現了SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除，獲得了世界上首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型。與SIRT6敲除小鼠表現的加速衰老表型明顯不同，SIRT6敲除的食蟹猴在出生數小時內即死亡。多項分析結果顯示，SIRT6敲除的食蟹猴未見加速衰老表型，卻表現出嚴重的全身發育遲緩。
【9】Diabetes：清華大學李蓬院士揭示治療肥胖的潛在新策略
doi：10.2337/db17-1452
代謝的平衡是靠組織、器官、細胞器和眾多分子共同作用來維持的。Cidea和Cidec都是脂滴相關蛋白，能夠分別促進棕色和白色脂肪組織進行脂質存儲，之前許多研究對Cidea和Cidec參與肥胖發生的作用機制進行了研究。最近來自清華大學的李蓬院士課題組又對Cidea和Cidec如何參與機體能量消耗進行了更進一步研究，相關研究結果發表在國際學術期刊Didabetes上。
在這項研究中，研究人員在ob/ob小鼠體內敲除Cidea，Cidec或同時敲除這兩個基因，同時借助缺失CIDE的細胞模型，對嚴重肥胖疾病情況下代謝調節過程進行了研究，并發現了維持代謝平衡和具有抗肥胖效果的新方法。
【10】Hepatology：上海生科院發現治療脂肪肝和胰島素抵抗的潛在新分子
doi：10.1002/hep.29926
近日，來自上海生科院的李于研究員課題組在國際學術期刊Hepatology上發表了一項最新研究進展，他們發現肝臟CREBZF分子可能是治療脂肪肝和胰島素抵抗的潛在靶點分子。
胰島素是負責脂肪酸從頭合成的重要調控因子，在肝臟中促進葡萄糖轉化成脂質。但是胰島素信號如何轉導進入細胞并調節脂質合成還沒有得到完全揭示。
在這項研究中，研究人員發現ATF/CREB家族成員CREBZF通過胰島素-Akt信號途徑發揮作用，是調節脂質合成的關鍵因子。研究人員觀察到，在再進食過程中，Insig-2a出現表達下調，導致SREBP1c發生進一步加工促進脂質合成，但是Insig-2a表達下調的機制還不明確。（生物谷Bioon.com）
