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我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)RNA病毒聚合酶獨(dú)特催化機(jī)制
RNA病毒包括SARS冠狀病毒、高致病性流感病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等，在過(guò)去十五年間多次造成全球性影響，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，而針對(duì)RNA病毒的藥物和疫苗目前嚴(yán)重匱乏。聚合酶作為RNA病毒所必需的復(fù)制酶，在病毒RNA基因組復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮核心作用，深入了解其催化機(jī)制，將為有效應(yīng)對(duì)RNA病毒提供重要依據(jù)。
在國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃支持下，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所龔鵬研究員團(tuán)隊(duì)，利用時(shí)間分辨晶體學(xué)方法較完整地揭示了RNA病毒聚合酶核苷酸添加循環(huán)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了這類聚合酶催化中心關(guān)閉的獨(dú)特模式和在RNA上轉(zhuǎn)位的獨(dú)特機(jī)制。在該類聚合酶關(guān)閉催化中心的過(guò)程中，一對(duì)獨(dú)特的天冬氨酸-絲氨酸組合與NTP底物核糖環(huán)上的2?位羥基發(fā)生協(xié)同構(gòu)象變化并建立一個(gè)新的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)研制靶向RNA病毒聚合酶的核苷類藥物提供了重要線索（圖一）。在該類聚合酶的轉(zhuǎn)位過(guò)程中，模板-產(chǎn)物RNA雙鏈被觀測(cè)到以不對(duì)稱方式向上游轉(zhuǎn)位，且控制轉(zhuǎn)位的聚合酶元件與控制催化的聚合酶元件相對(duì)獨(dú)立，明確不同于其他類別的核酸聚合酶，這一發(fā)現(xiàn)為通過(guò)精準(zhǔn)控制聚合酶轉(zhuǎn)位過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)病毒復(fù)制效率調(diào)控提供了理論基礎(chǔ)，為理性化設(shè)計(jì)減毒疫苗提供了新策略。
相關(guān)研究工作發(fā)表在美國(guó)科學(xué)院院刊PNAS上（Shu and ng, PNAS 2016），并獲RNA Biology和Viruses雜志邀請(qǐng)分別撰寫了綜述論文。
附圖：
圖一：RNA病毒聚合酶獨(dú)特的催化機(jī)制（A）利用時(shí)間分辨晶體學(xué)方法捕獲聚合酶核苷酸添加循環(huán)中的多個(gè)狀態(tài)。（B）電子密度顯示底物NTP的堿基部分首先與模板核苷酸發(fā)生相互作用。（C）該類聚合酶所獨(dú)有的天冬氨酸-絲氨酸對(duì)（D238-S289）在催化中心關(guān)閉過(guò)程中發(fā)揮核心作用。
圖二：RNA病毒聚合酶獨(dú)特的轉(zhuǎn)位機(jī)制（A）轉(zhuǎn)位過(guò)程中模板-產(chǎn)物RNA鏈發(fā)生不對(duì)稱運(yùn)動(dòng)。（B）產(chǎn)物RNA鏈向上游移動(dòng)的幅度顯著領(lǐng)先于模板RNA鏈。
