諾華CAR-T療法正式獲批上市，成為主流治療手段還有多遠(yuǎn)
當(dāng)?shù)貢r間2017年8月30日，美國FDA宣布諾華公司的CAR-T療法tisagenlecleucel（原CTL019）正式獲批上市，其商品名為Kymriah，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的復(fù)發(fā)性或難治性患者，諾華為其定價47.5萬美元, 并可能實施“按療效付費”。至此，Kymriah成為全球首個獲批的CAR-T療法,開啟了腫瘤免疫治療新篇章。
一、什么是CAR-T療法
CAR-T，全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是近幾年最重要的發(fā)現(xiàn)之一。CAR-T療法通過采集患者的外周血并提取T細(xì)胞，把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造，令其識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞回輸給病人，達(dá)到識別、殺死腫瘤細(xì)胞的治療效果，同時避免了對正常組織的損傷。2012年，小女孩Emily Whitehead因ALL接受CD19 CAR-T臨床試驗并奇跡般的恢復(fù)了健康，至今已有五年的時間，治療后的Emily身體健康，能像其他正常孩子一樣享受生活，她的故事激勵著無數(shù)科研工作者投身到CAR-T研究當(dāng)中。
圖1 通過CAR-T療法治愈的Emily Whitehead
（圖片來源：emilywhitehead.com）
二、緩解率及安全性方面是諾華領(lǐng)先勝出的重要因素
在全球開展CAR-T技術(shù)領(lǐng)域研究的機構(gòu)中，要以諾華，Kite和Juno為先。在這一競爭進程中，諾華的風(fēng)頭原本并不及Juno和Kite，尤其是諾華在去年8月進行了裁員并對公司的細(xì)胞與基因療法部門進行了調(diào)整。而在此前的評審中，諾華的CTL019以10:0的投票結(jié)果獲得了FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會（ODAC）的一致推薦，究其領(lǐng)先勝出可能存在的影響因素，我們對三大公司的CAR-T主流療法進行了對比：1）在時間方面，雖然諾華的CTL019獲得FDA突破性療法認(rèn)證早于Kite和Juno，但Kite在去年12月率先遞交了針對NHL的新藥滾動申請，可見時間并非諾華勝出的主要因素。2）在適應(yīng)癥方面，JCAR015、KTE-C19與CTL019均是針對B細(xì)胞惡性血液系統(tǒng)腫瘤，且選擇的靶點都是CD19，并無明顯差異。3）在緩解率方面，根據(jù)諾華此次公布的臨床試驗結(jié)果，使用CTL019治療后超過6個月的15例患者中只有2例復(fù)發(fā)，2例在未復(fù)發(fā)時接受了非造血干細(xì)胞移植的其他療法，11例患者保持了持續(xù)的完全緩解。4）在安全性方面，Juno的JACR015在臨床研究中先后出現(xiàn)5例腦水腫引起的患者死亡，于2017年3月宣布終止該項目；Kite制藥的KTE-C19也在今年4月底出現(xiàn)1例患者死亡；相比之下，諾華雖有43例患者發(fā)生過細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或神經(jīng)毒性相關(guān)副作用，但未出現(xiàn)因不良反應(yīng)造成的死亡事件。5）在共刺激域的選擇上面，JCAR015與KTE-C19都是采用CD28作為共刺激結(jié)構(gòu)域，其特點是刺激CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)迅速擴增，但同時也使得細(xì)胞迅速耗竭；而諾華的CTL019是使用4-1BB作為共刺激結(jié)構(gòu)域，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴增相對較溫和，存續(xù)時間長。因此，從結(jié)果來看，CTL019保持了更為持久的完全緩解率可能是諾華領(lǐng)先勝出的重要因素，與此同時，CTL019的安全性方面也占有很大優(yōu)勢，而導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生很可能與共刺激結(jié)構(gòu)域的選擇及不良事件的控制環(huán)節(jié)相關(guān)。由于諾華并未透露更多細(xì)節(jié)，因此在制備及技術(shù)環(huán)節(jié)是否還有其獨到之處目前尚不得而知。
圖2 諾華、KITE和JUNO三大公司CAR-T技術(shù)發(fā)展的重要節(jié)點
表1 三大公司的CAR-T主流療法對比
三、全球各大CAR-T研發(fā)機構(gòu)爭先開展研究，國內(nèi)企業(yè)積極布局
在腫瘤治療領(lǐng)域競爭激烈的時代背景下，全球各大CAR-T研發(fā)機構(gòu)爭先開展相關(guān)研究。KITE曾在今年7月12日宣布，在保障質(zhì)量的前提下，從提取患者細(xì)胞到CAR-T細(xì)胞回輸進患者體內(nèi)，這一過程可縮短至16-18天，甚至可能14天，與諾華的22-29天及Juno的24天相比，減少了患者窗口期的風(fēng)險；Juno作為CAR-T療法的鼻祖，雖放棄了JCAR015的開發(fā)，但在其提交的JCAR017關(guān)于非霍奇金淋巴瘤和兒科急性淋巴細(xì)胞白血病的第一期研究數(shù)據(jù)中，治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的完全緩解率達(dá)到了85%，有可能成為兒童ALL患者的新選擇。
隨著我國對CAR-T技術(shù)的研究不斷深入，國內(nèi)企業(yè)的積極布局和產(chǎn)業(yè)鏈的延伸，我國的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)也在緊隨國際趨勢的發(fā)展。2016年4月，藥明康德和Juno在上海宣布成立合資公司藥明巨諾，共同開展CAR-T和TCR療法的研發(fā)和生產(chǎn)；諾華投資10億美元、在上海建設(shè)的全球第三大研發(fā)中心也于去年公開亮相；2017年1月，復(fù)星醫(yī)藥與Kite簽訂合同，設(shè)立中外合營企業(yè)復(fù)星凱特生物科技有限公司，并引進Kite公司的CAR-T治療產(chǎn)品KTE-C19，為淋巴瘤患者帶來全球領(lǐng)先的治療手段。斯丹賽生物技術(shù)有限公司目前已與全國10家三甲醫(yī)院合作對41例r/r型B淋巴細(xì)胞白血病人開展臨床研究，一個月時統(tǒng)計的完全緩解率達(dá)到83%。針對CAR-T靶點受限的問題，西比曼生物科技有限公司的CAR-T CD20靶向技術(shù)獲得首個國家專利授權(quán)，其治療復(fù)發(fā)或難治型B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的Ⅱa臨床試驗結(jié)果顯示患者治療后總的客觀反應(yīng)率達(dá)到81.8%，為我國CAR-T細(xì)胞免疫技術(shù)進入產(chǎn)業(yè)化階段帶來了鼓舞和希望。
四、攻克難關(guān)，CAR-T療法成為腫瘤治療新希望
總體來看，CAR-T療法有望成為血液系統(tǒng)腫瘤的主流治療手段，但仍有幾個難關(guān)需要攻克：1）在副作用方面，由于CAR-T技術(shù)需要對患者自身T細(xì)胞進行重新“編輯”及“回輸”，在這一過程中，免疫系統(tǒng)常被過度激活而攻擊機體，引起十分兇險的細(xì)胞因子風(fēng)暴，而神經(jīng)毒性及嚴(yán)重的腦水腫也會導(dǎo)致死亡事件的發(fā)生；2）在制備周期方面，CAR-T細(xì)胞從“提取”到“包裝”的生產(chǎn)過程耗時較長，導(dǎo)致部分患者的腫瘤在生產(chǎn)細(xì)胞的窗口期進一步惡化；3）在有效性方面，CAR-T療法的長期療效仍需進行長時間的隨訪觀察。針對這一突破性療法亟待解決的問題，Bellicum公司展示其最新的CAR-T/TCR雙開關(guān)技術(shù)，可通過注射藥物觸發(fā)T細(xì)胞的迅速凋亡，緩解細(xì)胞毒性反應(yīng)。Cellectis也在今年獲準(zhǔn)啟動了其“成品型”或同種異體的CAR-T產(chǎn)品 UCART123 的臨床試驗，如試驗成功，將不需要從患者身上采集細(xì)胞，大大減少了窗口期的風(fēng)險，并對這類藥物的可及性及成本效益帶來巨大的轉(zhuǎn)變。
而在讓血液腫瘤患者看到曙光的同時，CAR-T療法在實體瘤方面的療效亟待突破，這也是整個領(lǐng)域向前發(fā)展迫切需要解決的難題?？茲镌?017年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）上公布了全球首個針對GPC3靶點的、使用CAR-T細(xì)胞治療r/r型肝細(xì)胞癌的一期臨床試驗結(jié)果，13名接受CAR-T細(xì)胞治療的患難治復(fù)發(fā)的肝細(xì)胞癌患者均耐受良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)或3級以上不良反應(yīng)；優(yōu)瑞科也于今年6月宣布將與City of Hope合作啟動CAR-T針對肝細(xì)胞癌治療的一期臨床試驗。目前全球范圍的研究中已發(fā)現(xiàn)PSMA、HER2、Mesothelin等十余種新靶點，涉及包括肝癌、前列腺癌、胰腺癌等多種類型。雖然由于腫瘤微環(huán)境等因素，CAR-T療法在實體瘤方面的應(yīng)用存在很多瓶頸而任重道遠(yuǎn)，但不得不說，在各種細(xì)胞治療策略中CAR-T依然表現(xiàn)出了最具前景的發(fā)展態(tài)勢。
CAR-T是一個新技術(shù)，雖存在安全性、質(zhì)量控制、長遠(yuǎn)效果、產(chǎn)業(yè)化等諸多需要重點關(guān)注的問題，但也有著傳統(tǒng)技術(shù)所沒有的優(yōu)點，是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。伴隨生物技術(shù)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，通過全球各大機構(gòu)對問題的深入研究，對難關(guān)的逐一攻克，CAR-T療法有望變得更安全、更有效，有望治愈更多種類的癌癥，成為主流治療手段將不會太遠(yuǎn)。
表2 我國CAR-T領(lǐng)域近期進展
